河北經濟日報記者 袁立朋 弓幸民 劉朋朋

初夏的河北石家莊，草木葳蕤，生機勃勃。

石藥控股集團有限公司（以下簡稱石藥集團）巨石生物實驗室里，乳白色質譜儀輕聲低鳴，科研人員腳步匆匆，巨石生物疫苗研究所所長孫召朋博士正在和同事們為新研發的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗做臨床樣品生產前的準備。

“合胞病毒會引起全年齡段人群呼吸道感染，尤其易導致兒童、老年人出現重癥。而該疫苗問世，讓合胞病毒無處遁形。”孫召朋介紹，和病毒過招，mRNA疫苗的優勢就是精準制敵、安全高效。

這是石藥集團在去年國內首家推出擁有自主知識產權的新冠肺炎mRNA疫苗之后，又一個mRNA家族的當家拳頭新品。

mRNA，中文譯名是“信使核糖核酸”，它是能夠將基因信息傳遞給人體細胞，指導細胞合成蛋白質的一類單鏈核糖核酸分子。科學研究發現，如果通過mRNA把新冠病毒的基因序列信息傳遞給免疫細胞，人體免疫系統就能識別出冠狀病毒并快速將之消滅。

憑借這項技術發現，兩位美國科學家獲得2023年諾貝爾生理學或醫學獎。

圖：孫召朋（左）和同事們探討mRNA疫苗制備工藝。河北經濟日報記者 袁立朋 攝

這一重大基礎研究成果，也激勵著河北石家莊的一家制藥企業躍躍欲試。

2021年7月，在新冠疫情肆虐的日子里，石藥集團向國家相關部門主動請纓，啟動mRNA疫苗研發。

十多位專家和骨干研究員從各地各領域抽調到石家莊，mRNA項目小組吹響集結號。

沒有人計較，接下來的研發之路將會吃多少苦，也沒有人考慮過，在今后一路過關斬將的征途中，他們又將面對怎樣的艱難。

一場沒有硝煙的攻堅戰，就這樣悄然打響了。

“信”“使”合體

項目第一關，是設計并合成mRNA。

這一技術研發中最基礎也最關鍵的一關，要分兩步完成。

第一步，先用多種化學物質合成脫氧核糖核酸，即mRNA的分子這個基因信使。

第二步，將已選出的病毒基因信息序列以堿基配對的原則轉錄到mRNA分子中，即實現信件和信使的成功合體。

“這一過程，必須和人體內自生mRNA的過程相一致。”孫召朋強調。

非知之艱，行之惟艱。

圖：孫召朋（右二）和團隊成員探討試驗數據。河北經濟日報記者 袁立朋 攝

就拿病毒基因信息的剪輯環節來說，項目小組需要查遍世衛組織網站、專業平臺和公開文獻中全球不同新冠病毒毒株的基因序列，分析、剪輯出病毒最關鍵的基因片段，形成病毒的“識別碼”，然后通過體外轉錄的方式生成人工mRNA。

生物的基因序列很復雜，無效信息和有效信息混雜在一起，要在這些繁雜信息中精準識別新冠病毒最有效的基因序列，其難度好比大海撈針。

“在海量數據面前，機器比人的效率更高。”

項目小組借助人工智能和大數據分析工具，工作效率大幅提升。熬過數個通宵，孫召朋和同事們出色完成了mRNA序列的設計工作。

經測試，宿主細胞對信使送來的信息順利轉譯，成功合成了抗原蛋白！

初戰告捷的興奮還沒來得及品味，純化環節出現的問題就如兜頭冷水般潑來。

“不掛柱！數次調整參數，就是不掛柱！”負責純化的研究員情緒低落。

這意味著，制備出來的mRNA在通過純化設備時不能被充分過濾提純，會夾帶大量雜質。

人體對雜質的敏感度極高，哪怕納米級的微小雜質通過藥物進入體內，都會引發高燒、疼痛等癥狀。

此癥不除，量產無望。

圖：石藥集團研究院合成三所的科研人員探討“帽子結構”。河北經濟日報記者 袁立朋 攝

“到底是樣品處理不充分，還是進樣參數偏高，或者是母液需要調整……出現問題不可怕，找出原因才是關鍵。”就在不少人失去信心的時候，孫召朋的沉穩，給大家吃了一顆定心丸。

使用排除法，復盤制備流程，重理純化工藝，又是連續鏖戰。五天后，樣品處理不充分的癥結找到了。

這一復盤，還復出了一個意外的收獲——團隊發現純化工藝還有很大改進空間。

“能不能再向前突破一步，采用‘一步層析制備法’的工藝？”有人提出大膽設想。

把mRNA從混合溶液中提純出來，國外產品一般都要分兩步或三步，一步到位的，尚無先例。

誰也沒有想到，“異想”真會迎來“天開”。

“一步層析制備法”大膽使用新材料對工藝環節進行了創新組合，只需一個流程就完成了mRNA的純化，不但制備時間由兩至三天壓縮為一天，而且成品純度提高到了99.99%，達到國際較高標準。

戴上“偽裝帽”

兩軍對陣，若想己方的實力不暴露，出其不意一擊制敵，應該怎么做？答案是進行偽裝。

被“武裝”起來的mRNA亦然。

經人工編輯加工過的mRNA，與人體原生的mRNA哪怕有細微的差別，都能被細胞識別出來，不能發揮作用。因此，純化mRNA問世后，下一個重要環節是為它加上“偽裝帽”。

“人工mRNA缺少甲基鳥苷，甲基鳥苷正好位于mRNA分子的頭部，被形象地稱為‘帽子結構’。”石藥集團研究院合成三所所長曲凡志博士介紹說，要通過一種特制的化合物，為純化后的mRNA加上一個人工的“偽裝帽”，才能讓細胞接受人工mRNA。

這種戴好“偽裝帽”的技術，一度長期被國外壟斷。

為提高項目速度，最理想的方案似乎是直接從外方采購用于加工“偽裝帽”的化合物。

但接下來項目組算的一筆賬，讓人不由得心涼了半截——正因為稀缺，國外供應商報出每毫升1萬元的天價，并且沒有議價空間。按第一批試制產品需要1000毫升計算，僅加帽工藝就需要投入1000萬元。

“太貴了，這會把疫苗的單價拉到天上去，即使生產出來，咱們老百姓也用不起！”大家伙兒頭搖得像撥浪鼓。

“作為一家以醫藥制劑產品聞名國際市場的大型藥企，咱們的科研團隊有著豐富的藥物合成經驗，難道就研制不出合用的試劑？”年輕氣盛的曲凡志不服輸，一番請命后，一個由年輕團隊組成的攻關小組臨危受命。

然而真正做起來大家發現，這種化合物的研制復雜程度超出了想象。

之前的產品多是小分子化合物，主要用結晶和萃取工藝組合就可以純化，而這種化合物分子量達到1100多道爾頓，工藝中要新加中低壓純化、高壓純化等環節，再經反復純化，流程多達十幾步，全都要從零開始摸索。

此時正值新冠病毒變異高峰，小組成員們壓力很大，他們唯有夜以繼日與時間賽跑，甚至連科學實驗必要的試錯的空間都沒有。

查文獻，設計流程，采購設備，優化工藝，反復試驗，發現問題再反復調整參數，逐項制定質量控制標準……經過艱苦攻關，2022年5月，臨時小組自研的加帽化合物成功問世，時間比預期提前了3個月。

經驗證，試劑質量超過了設計目標，且每毫升的成本僅有100多元。

隨著一個個棘手問題的解決，項目離成功越來越近。

披上“防彈衣”

一路過關斬將讓大家信心滿滿，然而冷不丁又一個“卡脖子”難題橫亙在面前。

由于種種原因，原計劃外采的mRNA包裹材料無法進口，研發再度受阻。

關鍵核心技術是要不來、買不來、討不來的，關鍵時候，還得靠自己！

mRNA是一種很不穩定的核酸成分，注射進血液后會被血清中的水解酶降解。為保證信使任務的有效傳遞，需要研發一種特殊的包裹材料，把加上“偽裝帽”的mRNA包裹起來。

圖：石藥集團研究院制劑研究四所的科研人員探討納米制劑。河北經濟日報記者 袁立朋 攝

包裹材料是由4種脂質成分組成的納米級別的顆粒，就像一件連體‘防彈衣’，保護mRNA沖破酶的威脅。等它進入細胞質后，‘防彈衣’會自行解體，把mRNA釋放出來，傳遞信息。”石藥集團研究院副院長王雅鵑博士是該項目遞送系統的負責人，她和團隊成員承接了這個艱巨任務。

石藥集團擁有全球領先的納米制劑經驗，王雅鵑和團隊成員對此很有底氣。但面對全新課題，他們也同樣面臨著專用設備不足，工藝環節復雜等問題。

“辦法總比困難多！”回想起當初的困難，王雅鵑輕輕一句帶過。

但團隊成員都清楚，能夠制備出一種質量穩定、安全性好、能有效將mRNA送達的脂質納米顆粒，背后是100多次的繁瑣試驗和無數個不眠之夜。

“與國內外現行工藝不同，我們的創新工藝更容易實現生產轉化。”王雅鵑介紹，從成效看，與國外產品相比，這種脂質納米顆粒的粒徑更均一，約100納米；空載率更低，可實現高效裝載；儲存穩定性更好，能在2℃至8℃下長期保存，相比外國產品-40℃至-80℃的保存條件，有著很強的優勢。

秉持著成果共享的理念，團隊成員以此項研制實踐為基礎，趕寫了論文《通過制備方法改變mRNA-LNPs的質量屬性從而改善其體內行為》，發表在國際專業期刊《控釋》上。

正是憑著一股不服輸、不畏難的勁頭，一只只“攔路虎”被扳倒，一個個堡壘被攻破。

2022年4月3日，以SYS6006為代號的石藥集團新冠mRNA疫苗獲國家藥監局開展臨床試驗的批復。超5500人的臨床試驗顯示，這款國產疫苗穩定性好、不良反應率低，有成本優勢。

2023年3月22日中午，石藥集團在港交所公告，經中國國家衛生健康委員會提出建議，國家藥品監督管理局組織論證同意，新冠mRNA疫苗（SYS6006）在中國納入緊急使用，用于預防新型冠狀病毒感染引起的疾病。

世界第三款，國內第一款mRNA疫苗開始行使使命、護佑國人生命安全。

技術人員在石藥集團高等級無塵車間工作。河北經濟日報記者 袁立朋 攝

“mRNA技術應用于臨床，是生物醫藥領域的革命性突破。我們掌握這項技術后，相當于搭建起一個極具潛力的通用技術平臺。這項技術未來除了可應用于預防疫苗、治療疫苗外，還可用于開發治療藥物，我們今年新推出的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗，就是源于該平臺的又一新品。”石藥集團首席科學家、中央藥物研究院院長李春雷說，基于該平臺，未來5年將立項開發8-10個疫苗和治療藥物項目，預計將有5-7個項目進入臨床階段。

“這是石藥集團的一小步，也是中國生物醫藥的一大步。在激烈的科研競爭中，石藥人穩穩站在了國際前沿，開始領跑。”河北省工業和信息化廳食品醫藥工業處副處長張秋藝說，該疫苗所用的關鍵原料及輔料，如核心脂質及mRNA制備用的帽子試劑等均由石藥集團生產，其他輔料也均系國產，從供應鏈上突破了“卡脖子”難題，對推動河北生物醫藥產業走向世界有著深遠的意義。